美国短缺药品问题初探
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药品出现短缺的问题在各个国家地区并非罕见，即使是全球第一大医药市场的美国，其药品短缺问题也一直存在。2024年4月的一则报道显示，根据美国卫生系统药剂师协会公布的信息，2024年一季度，美国有323种药品出现短缺，达到了近30年来的最高纪录。当前，美国FDA对药品短缺问题的定义为美国境内对药物的需求或预计需求超过药物供应的现象。
美国药品短缺现状
笔者对美国FDA公布的短缺药数据进行了整理。截至2024年10月底，共有219个品种仍为短缺/停产状态。其中，儿科用药短缺明显，占比达到14.2%。按治疗领域看，内分泌代谢用药、胃肠道用药、神经系统用药、心血管系统用药、抗肿瘤药、麻醉药、抗菌药、中枢性镇痛药和眼科用药是主要类别，合计占比接近三分之二。
截至2024年10月底 美国短缺药品涉及治疗领域情况
图源：中国医保商会整理
按剂型看，注射剂短缺情况尤为明显，占比为48%，其次为片剂，占比21%，其他包括胶囊剂、颗粒剂、混悬剂等口服剂型和膏剂、栓剂、喷雾剂等外用剂型。
2001年1月-2024年9月 美国短缺药品中注射剂占比（%）
图源：美国卫生系统药剂师协会，下同
药品短缺原因探析
造成药品短缺的风险因素较多，涉及药品的生产、流通、使用等多个环节，任何环节出现问题均可能造成短缺。美国犹他大学开展的一项药物信息服务调查研究显示，2023年美国生产商报告的药品短缺原因统计中，供需问题、生产环节问题、商业化决策和原辅料问题合计占到了40%的比重。
具体来看，大致可归结为市场供应限制、产品特定问题以及报销和市场准入限制三大类。
现存市场采购付费模式导致的单一供应商来源。美国仿制药依托集团采购组织（Group Purchasing Organization，GPO）和药品福利管理（Pharmacy Benefit Management，PBM）两方整合需方需求实现以量换价。GPO通过强大的议价能力将院内仿制药价格控制在相对低廉的水平，PBM则通过设置处方集，对美国近70%的处方进行审核来影响药品用量。
在这一体系中，GPO巨头（如Vizient, Premier, HealthTrust, Cardinal Health等）扮演着举足轻重的角色，共占据了约90%的市场份额。仿制药想进入医院市场，必须赢得GPO的低利润产品的唯一来源合同，进一步促成了生产商的加速整合，批量合同成为了保持业务运营的唯一途径，最终导致大量仿制药市场为少量巨头所垄断。诚然，行业集中度高可以激活企业的经营机制创新，带动行业进步与发展，但高度集中的供应结构同样存在脆弱性的问题，若制药企业因各种外部原因停产，而其他制药企业缺乏相应的产能，使用终端则往往没有额外足量的储备或替代供应商可选，难以迅速填补空缺。例如腹膜透析液（Peritoneal dialysis injection）在2024年10月11日进入FDA短缺药名单，当前主要供货企业是百特（Baxter Healthcare）。美国今年9月底开始的飓风使百特在北卡罗来纳（North Carolina）的工厂停工停产，导致美国本土包括大输液在内的相应产品出现短缺。百特不得不紧急启用在中国广州、新加坡兀兰和爱尔兰卡斯尔巴等地的分公司进行生产调配。
其次，市场缺乏对专注于持续改进和早期发现供应链问题的药品生产商的奖励机制。目前FDA仅采取将未能及时通报停产的生产商判定为不合规行为，会向其发送警告信，表示生产商在提升产品质量和供应链韧性方面的投入存在不足。在市场竞争激烈的环境下，部分生产商可能更倾向于追求短期利润，而忽视了长期的质量控制和供应链建设，加剧了药品短缺的风险。
此外，物流和药品监管方面的挑战也是导致美国药品短缺问题的重要因素之一。药品的物流过程涉及多个环节，从出厂放行前的包装、入库，到运输环节的承运、监控、储存等，任何一个环节均可导致药品供应中断。同时，美国FDA对药品的监管要求严格，药品生产必须符合cGMP，部分生产商可能为了降低成本，减少质量管理投入，一旦FDA在现场检查中发现质量问题，便会以警告信的形式要求企业整改，并视情况可能会采取暂停市场使用或召回等措施，导致供应中断。例如，2022年11月，FDA的药品检查员在对印度Intas Pharmaceuticals的一家工厂开展生产现场检查时，发现驶离现场的一辆垃圾车中装有数百个文件碎片的垃圾袋，并注意到该工厂有系统性掩盖其质量问题的可能。尽管该公司生产的顺铂注射液占美国市场需求量比重接近50%，FDA最终还是宣布禁止其生产的药品进口。
FDA采取解决的措施
为响应2012年7月颁布的《FDA安全与创新法案》，FDA设立了专门负责药品短缺的协调机构，由FDA药品评价研究中心（CDER）、生物制品评价研究中心（CBER）和监管事务办公室（ORA）联合组建了药品短缺问题应对工作小组，并在每个FDA管理大区的监管事务办公室中指派了区域药品短缺协调员（District Drug Shortage Coordinator），负责将本区域内发现的相关问题梳理、研究并上报。
面对日益严峻的短缺药问题，美国FDA采取了平衡药品安全和加强监管灵活性的系列措施，包括建立药物短缺停产报告制度及短缺药品清单、与生产商建立良好的沟通渠道、加速审查、重新包装并延长已有产品的使用期限等。
FDA通过加速审查缓解药品短缺问题，在面临美国境内产能有限的情况下，FDA会灵活地对医疗必需药品的临时新来源给予充分考虑，向其境外供应商发送信函，紧急授权有关产品进口。例如自2023年3月起，美国包括顺铂（Cisplatin）注射液在内的17种抗癌药出现短缺，美国FDA不得不向我国药企齐鲁制药求助，函询是否可向美国市场提供短缺药顺铂注射液。邮件发送之时，齐鲁药业已有23款产品在美国获批，但不包括顺铂注射液。FDA给予齐鲁药业特殊通道，在一定时间内可使用在中国注册上市生产的顺铂注射液产品向美国境内供货，同时齐鲁药业也加紧推进该产品在美国的ANDA申请。2023年齐鲁制药分三批向美国出口顺铂注射液，第一批为1.8万余支，第二批为4.5万余支，第三批约为8-9万支，总计约14.3万支-15.3万支。到今年5月份，齐鲁制药已成功获得顺铂注射液1mg/ml的美国ANDA批文。此外，FDA对有条件恢复生产短缺药的生产商提交的材料也会加速审查，同时会制定风险缓解措施，即使在不完全满足质量保证要求的情况下，也允许放行单个批次的药品。例如对于某些短缺药，在已有库存有效期届满后，依托于生产商提供的稳定性研究数据，经FDA审查后可允许继续使用，并要求产品应符合有关贮存要求，尽量争取风险获益的平衡点。
除了监管部门直接的参与外，美国配药药房，特别是503A与503B两类调配药房(Compounding pharmacies)，在缓解药品短缺、保障药品可及性方面发挥着一定作用。许多患者因对药品中的非活性成分过敏或出于依从性考虑而需要特定剂量或剂型（如液体制剂而非药丸）等原因，需要定制化的药物解决方案，对调配药房的依赖日益凸显。美国药剂师协会统计数据显示，美国大约有56000家社区药房，其中7500家专门作为调配药房。从分类上，503A药房主要根据个别处方进行药物调配，常为社区提供药品。而503B药房，即“外包型场地”（outsourcing facilities），除了可以调配药物外，还能大批量生产无菌药物，并销售给医院、诊所等医疗保健场所，该类药房需在FDA登记场地并满足cGMP要求，FDA将基于风险决定是否对其实施现场检查。
例如，2022年四季度Wegovy（司美格鲁肽）和Zepbound（替尔泊肽）等用于治疗肥胖症和糖尿病的药品出现周期性供应短缺时，调配药房可根据FDA制定的规范流程进行定制调配，并以极低的价格进行销售。然而，由于调配药物实际上未经FDA审评审批，其安全性和有效性并未得到评估，一些复合制剂添加了如维生素B12或B6等额外成分，或将活性成分以成盐的形式进行制剂加工，导致了使用剂量问题或不良事件发生。出于对药品质量安全有效和经济效益的担忧，礼来和诺和诺德期望FDA叫停调配药房对该类产品的配置和销售，并要求FDA考虑将相关品种纳入可证明难以配药的药品清单（DDC List）。
企业出海机遇
仿制药利润微薄、市场竞争激烈是多数市场的共性特征。但即便如此，美国市场仿制药价格相较全球平均水平仍明显高出不少，2022年，美国仿制药平均价格排名在全球第十位，欧洲地区的法国、德国、意大利等仿制药价格均在大约不到美国三分之二的水平左右，日本仿制药价格更是仅有美国的40%。因此，对我国制剂企业出海而言，美国市场仍然是不可或缺的“阵地”之一。据不完全统计，截止2023年，我国制药企业累计获得美国ANDA文号接近900个，以华海药业、恒瑞医药、东阳光药业、人福医药、齐鲁制药、普利制药、复星医药、石药集团等为代表的一批中国制药企业，已经在美国市场成功获得了相当数量的ANDA批准，彰显了企业的深厚积累。例如，华海作为国内第一家制剂通过美国FDA批准的企业，公开信息显示目前华海已在美国市场获得了超过90个ANDA文号。据IQVIA有关统计，华海在美有实际销售业务的58个仿制药品种中，有32个品种市场份额占有率居全美前三。
美国短缺药问题提示了国内业界同行需重视前瞻性布局、强化信息资源整合，以便在机遇窗口开启时精准把握。关于当前美国仿制药短缺的最新动态，可通过多种权威渠道获取：如美国专注医疗新闻领域的媒体报道、美国FDA、卫生系统药剂师协会（ASHP）及仿制药协会（GPhA）等维护的短缺数据库，均提供了详尽且动态更新的短缺药品清单。此外，美国各地区政府的卫生机构也会定期发布其辖区内的药物短缺报告以供参考。
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